Produkter

Vi har tidligere møtt regulatoriske prosesser der dihydrotestosteron (DHT) utøvde sin hemmende effekt på biskjoldbruskhormonrelatert protein (PTHrP)-genundertrykkelse gjennom østrogenreseptoren (ER)α, men ikke androgenreseptoren (AR), i brystkreft MCF-7-celler .Her undersøkte vi om en slik avvikende ligand-nukleær reseptor (NR) interaksjon er tilstede i prostatakreft LNCaP-celler.Først bekreftet vi at LNCaP-celler uttrykte store mengder AR ved ubetydelige nivåer av ERα/β eller progesteronreseptor.Både undertrykkelse av PTHrP og aktivering av prostataspesifikke antigengener ble observert etter uavhengig administrering av 17β-østradiol (E2), DHT eller R5020.I samsvar med forestillingen om at LNCaP AR mistet sin ligandspesifisitet på grunn av en mutasjon (Thr-Ala877), avslørte eksperimenter med siRNA rettet mot den respektive NR at AR monopoliserte rollen som mediator for delt hormonavhengig regulering, som alltid var assosiert med nukleær translokasjon av denne mutante AR.Mikroarray-analyse av genregulering av DHT, E2 eller R5020 viste at mer enn halvparten av genene nedstrøms for AR (Thr-Ala877) overlappet i LNCaP-cellene.Av spesiell interesse innså vi at AR (villtype [wt]) og AR (Thr-Ala877) var like ansvarlige for E2-AR-interaksjonene.Fluorescensmikroskopi-eksperimenter viste at både EGFP-AR (wt) og EGFP-AR (Thr-Ala877) var utelukkende lokalisert i kjernen etter E2- eller DHT-behandling.Videre avslørte reporteranalyser at noen andre kreftceller viste avvikende E2-AR (wt)-signalering som ligner på LNCaP-cellene.Vi postulerer her tilstedeværelsen av sammenfiltrede interaksjoner mellom wt AR og E2 i visse hormonfølsomme kreftceller.