Produkter

Legemiddelindusert leverskade er en av hovedårsakene til medisinavgang.Evnen til å forutsi levereffektene til legemiddelkandidater ut fra deres kjemiske strukturer er avgjørende for å hjelpe med å lede eksperimentelle legemiddeloppdagelsesprosjekter mot sikrere medisiner.I denne studien har vi samlet et datasett med 951 forbindelser rapportert å gi et bredt spekter av effekter i leveren hos forskjellige arter, som omfatter mennesker, gnagere og ikke-gnagere.Levereffektene for dette datasettet ble oppnådd som påstandsmetadata, generert fra MEDLINE-abstrakter ved bruk av en unik kombinasjon av leksikalske og språklige metoder og ontologiske regler.Vi har analysert dette datasettet ved bruk av konvensjonelle kjeminformatikktilnærminger og adressert flere spørsmål knyttet til samsvar mellom arter av levereffekter, kjemiske determinanter for levereffekter hos mennesker, og prediksjonen om hvorvidt en gitt forbindelse sannsynligvis vil forårsake en levereffekt hos mennesker.Vi fant at konkordansen av levereffekter var relativt lav (ca. 39-44%) mellom forskjellige arter, noe som økte muligheten for at artsspesifisitet kunne avhenge av spesifikke trekk ved kjemisk struktur.Forbindelser ble gruppert etter deres kjemiske likhet, og lignende forbindelser ble undersøkt for forventet likhet til deres artsavhengige levereffektprofiler.I de fleste tilfeller ble lignende profiler observert for medlemmer av samme klynge, men noen forbindelser viste seg som uteliggere.Ytterligere var gjenstand for fokusert påstandsregenerering fra MEDLINE så vel som andre datakilder.I noen tilfeller ble det identifisert ytterligere biologiske påstander, som var i tråd med forventningene basert på forbindelsers kjemiske likheter.Påstandene ble videre konvertert til binære merknader av underliggende kjemikalier (dvs. levereffekt vs ingen levereffekt), og binære kvantitative struktur-aktivitetsforhold (QSAR) modeller ble generert for å forutsi om en forbindelse ville forventes å gi levereffekter hos mennesker.Til tross for den tilsynelatende heterogeniteten til data, har modeller vist god prediktiv kraft vurdert av eksterne 5-dobbelte kryssvalideringsprosedyrer.Den eksterne prediksjonskraften til binære QSAR-modeller ble ytterligere bekreftet av deres anvendelse på forbindelser som ble hentet eller studert etter at modellen ble utviklet.Så vidt vi vet, er dette den første studien for prediksjon av kjemisk toksisitet som brukte QSAR-modellering og andre kjemiformatikkteknikker på observasjonsdata generert ved hjelp av automatisert tekstgruvedrift med begrenset manuell kurering, noe som åpner for nye muligheter for generering og modellering av kjemisk toksikologi. data.