Produkter

En gjensidig translokasjon av ABL1-genet til BCR-genet resulterer i ekspresjonen av det onkogene BCR-ABL1-fusjonsproteinet, som karakteriserer human kronisk myeloid leukemi (CML), en myeloproliferativ lidelse som alltid anses som dødelig inntil introduksjonen av imatinib-familien av tyrosinkinase hemmere (TKI).Ikke desto mindre er ufølsomhet av KML-stamceller for TKI-behandling og iboende eller ervervet resistens fortsatt hyppige årsaker til sykdomspersistens og blastisk faseprogresjon hos pasienter etter innledende vellykkede terapier.Her undersøkte vi en mulig rolle for MAPK15/ERK8-kinasen i BCR-ABL1-avhengig autofagi, en nøkkelprosess for onkogenindusert leukemogenese.I denne sammenhengen viste vi evnen til MAPK15 til fysisk å rekruttere onkogenet til autofagiske vesikler, og bekreftet vår hypotese om en biologisk relevant rolle for denne MAP-kinasen i signaltransduksjon av dette onkogenet.Faktisk, ved å modellere BCR-ABL1-signalering i HeLa-celler og dra fordel av en fysiologisk relevant modell for human CML, dvs. K562-celler, demonstrerte vi at BCR-ABL1-indusert autofagi er mediert av MAPK15 gjennom dens evne til å samhandle med LC3-familien proteiner, på en LIR-avhengig måte.Interessant nok var vi også i stand til å forstyrre BCR-ABL1-indusert autofagi ved en farmakologisk tilnærming rettet mot å hemme MAPK15, noe som åpner muligheten for å virke på denne kinasen for å påvirke autofagi og sykdommer avhengig av denne cellulære funksjonen.Faktisk, for å støtte gjennomførbarheten av denne tilnærmingen, demonstrerte vi at uttømming av endogen MAPK15-ekspresjon hemmet BCR-ABL1-avhengig celleproliferasjon, in vitro og tumordannelse, in vivo, og ga derfor en ny "medikamentell" kobling mellom BCR-ABL1 og menneskelig CML.