Produkter

1. Tidlig T-celle forløper leukemi (ETP-ALL) er en høyrisiko subtype av human leukemi som er dårlig forstått på molekylært nivå.Her rapporterer vi translokasjoner rettet mot sinkfinger E-boks-bindende transkripsjonsfaktor ZEB2 som en tilbakevendende genetisk lesjon i umoden/ETP-ALL.Ved å bruke en betinget gain-of-function musemodell, demonstrerer vi at vedvarende Zeb2-ekspresjon initierer T-celle leukemi.Dessuten viser Zeb2-drevet museleukemi noen trekk ved den humane umodne/ETP-ALL genekspresjonssignaturen, så vel som et forbedret leukemiinitieringspotensial og aktiverte Janus kinase (JAK)/signaltransdusere og transkripsjonsaktivatorer (STAT) signalering gjennom transkripsjonell aktivering av IL7R.Denne studien avslører ZEB2 som et onkogen i biologien til umoden/ETP-ALL og baner vei for prekliniske studier av nye forbindelser for behandling av denne aggressive subtypen av human T-ALL ved å bruke vår Zeb2-drevne musemodell.

2.Pluripotens, selvfornyelse og differensiering er spesielle trekk ved embryonale stamceller (ES), og gir dermed verdifulle perspektiver innen regenerativ medisin.Utviklingsprosesser krever en finjustert organisasjon, hovedsakelig regulert av de velkjente JAK/STAT-, PI3K/AKT- og ERK/MAPK-veiene.SPREDs (Sprouty-relaterte proteiner med EVH1-domene) ble oppdaget som hemmere av ERK/MAPK-signalveien, mens ingenting var kjent om deres funksjoner i ES-celler og under tidlig differensiering så langt. Vi genererte SPRED1 og SPRED2 overuttrykkende og SPRED2 knockout murine ES celler for å analysere funksjonene til SPRED-proteiner i ES-celler og under tidlig differensiering.Overekspresjon av SPRED øker betydelig selvfornyelsen og klonogenisiteten til murine ES-celler, mens mangel på SPRED2 reduserer spredning og øker apoptose.Under tidlig differensiering i embryoidlegemer fremmer SPRED den pluripotente tilstanden og hemmer differensiering hvorved mesodermal differensiering til kardiomyocytter blir betydelig forsinket og hemmet.LIF- og vekstfaktorstimulering avslørte at SPRED-er hemmer ERK/MAPK-aktivering i murine ES-celler.Imidlertid var ingen effekter påviselig på LIF-indusert aktivering av JAK/STAT3- eller PI3K/AKT-signalveien av SPRED-proteiner. Vi viser at SPRED-er fremmer selvfornyelse og hemmer mesodermal differensiering av murine ES-celler ved selektiv undertrykkelse av ERK/ MAPK-signalvei i pluripotente celler.