Produkter

eucinerike repeterende kinase 2 (LRRK2) mutasjoner er den vanligste kjente årsaken til Parkinsons sykdom (PD).De kliniske egenskapene til LRRK2 PD kan ikke skilles fra idiopatisk PD, med akkumulering av α-synuklein og/eller tau og/eller ubiquitin i intraneuronale aggregater.Dette antyder at LRRK2 er en nøkkel til å forstå etiologien til lidelsen.Selv om tap av funksjon ikke ser ut til å være mekanismen som forårsaker PD hos LRRK2-pasienter, er det ikke klart hvordan dette proteinet medierer toksisitet.I denne studien rapporterer vi at LRRK2-overuttrykk i celler og in vivo svekker aktiviteten til ubiquitin-proteasombanen, og at dette står for akkumulering av forskjellige substrater med LRRK2-overuttrykk.Vi viser at dette ikke er mediert av store LRRK2-aggregater eller sekvestrering av ubiquitin til aggregatene.Viktigere er at slike abnormiteter ikke sees med overekspresjon av det relaterte proteinet LRRK1.Våre data tyder på at LRRK2 hemmer clearance av proteasomsubstrat oppstrøms for proteasomkatalytisk aktivitet, og favoriserer akkumulering av proteiner og aggregatdannelse.Dermed gir vi en molekylær kobling mellom LRRK2, den vanligste kjente årsaken til PD, og ​​dens tidligere beskrevne fenotype av proteinakkumulering.