Produkter

Sigma-reseptor 1 (σR1) er et ikke-opioid transmembranprotein som kan fungere som en molekylær chaperon ved den endoplasmatiske retikulum-mitokondrielle membranen.Ligander for σR1, slik som (+)-pentazocin [(+)-PTZ], gir markert retinal nevrobeskyttelse in vivo og in vitro.Nylig analyserte vi den retinale fenotypen til mus som mangler σR1 (σR1 KO) og observerte normal retinal morfologi og funksjon hos unge mus (5-30 uker), men reduserte negative scotopiske terskelresponser (nSTR), tap av retinal ganglioncelle (RGC) og forstyrrelse av optiske nerveaksoner forenlig med indre retinal dysfunksjon innen 1 år.Disse dataene førte til at vi testet hypotesen om at σR1 kan være avgjørende for å forhindre kronisk retinal stress;diabetes ble brukt som modellen for kronisk stress. For å bestemme om σR1 er nødvendig for (+)-PTZ nevrobeskyttende effekter, ble primære RGC-er isolert fra villtype- (WT) og σR1 KO-mus eksponert for xanthin-xanthine oxidase (10 µM: 2 mU/ml) for å indusere oksidativt stress i nærvær eller fravær av (+)-PTZ.Celledød ble evaluert ved terminal deoksynukleotidyltransferase dUTP nick end-merking (TUNEL) analyse.For å vurdere effekten av kronisk stress på RGC-funksjonen, ble diabetes indusert i 3-ukers C57BL/6 (WT) og σR1 KO mus, ved bruk av streptozotocin for å gi fire grupper: WT ikke-diabetisk (WT ikke-DB), WT-diabetiker (WT-DB) ), σR1 KO ikke-DB og σR1 KO-DB.Etter 12 uker med diabetes, da mus var 15 uker gamle, ble intraokulært trykk (IOP) registrert, elektrofysiologisk testing ble utført (inkludert påvisning av nSTR), og antall RGC ble talt i retinale histologiske seksjoner. In vitro-studier viste at (+)-PTZ kunne ikke forhindre oksidativt stress-indusert død av RGC-er høstet fra σR1 KO-mus, men ga robust beskyttelse mot død av RGC-er høstet fra WT-mus.I studiene av kronisk stress indusert av diabetes, var IOP målt i de fire musegruppene innenfor normalområdet;det var imidlertid en signifikant økning i IOP for σR1 KO-DB mus (16 ± 0,5 mmH g) sammenlignet med de andre gruppene som ble testet (σR1 KO ikke-DB, WT ikke-DB, WT-DB: ~12 ± 0,6 mmHg ).Når det gjelder elektrofysiologisk testing, var nSTR-ene til σR1 KO ikke-DB-mus lik WT-ikke-DB-mus etter 15 uker;de var imidlertid signifikant lavere i σR1 KO-DB-mus (5 ± 1 µV) sammenlignet med de andre gruppene, inkludert spesielt σR1 KO-nonDB (12±2 µV).Som forventet var antallet RGC-er i σR1 KO ikke-DB-mus likt WT-ikke-DB-mus ved 15 uker, men under kronisk stress av diabetes var det færre RGC-er i netthinnen til σR1 KO-DB-mus. Dette er den første rapporten viser utvetydig at de nevrobeskyttende effektene av (+)-PTZ krever σR1.σR1 KO mus viser normal netthinnestruktur og funksjon i unge aldre;Imidlertid, når de utsettes for det kroniske stresset av diabetes, er det en akselerasjon av funksjonelle defekter i netthinnen hos σR1 KO-mus, slik at ganglioncelledysfunksjon observeres i en mye tidligere alder enn ikke-diabetiske σR1 KO-mus.Dataene støtter hypotesen om at σR1 spiller en nøkkelrolle i modulering av retinal stress og kan være et viktig mål for retinal sykdom.